2011년 7월에 EMBO reports 저널에 "A genetic screen identifies BRCA2 and PALB2 as key regulators of G2 checkpoint maintenance (유전자 스크리닝을 통해 G2 체크포인트 유지의 핵심 조절인자로 BRCA2와 PALB2를 확인했습니다.)"이 출판되었습니다.
A genetic screen identifies BRCA2 and PALB2 as key regulators of G2 checkpoint maintenance
DNA 손상 복구와 체크포인트 경로 사이의 주요 연관성을 확인하기 위해 전리방사선(ionizing radiation) 유도 G2 체크포인트의 조절 인자에 대한 RNA 간섭 스크린을 수행한 결과 유방암 유전자 BRCA2를 확인했습니다. 또한 BRCA2의 상호 작용 파트너인 PALB2가 없어지면 체크포인트가 무력화되는 것을 확인했습니다. BRCA2와 PALB2의 결핍은 체크포인트의 조기 폐기와 AURORA A-PLK1 체크포인트 복구 경로의 조기 활성화로 이어졌습니다. 이러한 결과는 유방암 종양 억제제와 상동 재조합 복구 단백질 BRCA2 및 PALB2가 DNA 손상 후 G2 체크포인트 유지의 주요 조절자라는 것을 나타냅니다.
논문 소개
전리방사선(ionizing radiation)과 같은 DNA 손상 물질에 반응하여 인간 세포는 세포주기 체크포인트를 활성화하여 세포주기 진행을 지연시키고 DNA 복구를 촉진합니다. S 및 G2 단계에서 전리방사선에 노출된 세포는 G2 체크포인트에서 정지합니다(Iliakis et al, 2003). 이 체크포인트는 G2에서 M으로의 세포 주기 전환의 주요 원동력인 cyclin B-CDK1 활성을 억제합니다. CDK1의 억제는 키나아제 ATM(운동실조증-모세혈관 확장증 돌연변이)과 ATR(ATM 및 Rad3 관련)이 CHK1과 같은 다운스트림 표적의 인산화를 통해 조정됩니다(Iliakis et al, 2003; Ciccia & Elledge, 2010). DNA 손상 복구가 완료되면 체크포인트가 비활성화되고 CDK1 활성이 회복되어 세포 주기 진행을 촉진합니다(van Vugt et al, 2005). 이는 AURORA A 키나아제와 그 활성화 파트너인 BORA에 의해 자극되는 PLK1의 활성화에 의존하는 과정을 통해 발생합니다(van Vugt et al, 2004; Macurek et al, 2008). PLK1, AURORA A 및 BORA의 상류 조절 인자(upstream regulators)는 알려져 있지 않습니다.
G2 체크포인트는 손상이 복구될 때까지 정상적으로 유지되므로, 이 체크포인트와 DNA 복구를 제어하는 신호 캐스케이드가 긴밀하게 조정되어 있을 가능성이 높습니다. CHK1과 같은 체크포인트 키나아제가 복구 경로를 조절하고 자극한다는 것은 분명합니다(Hu et al, 2005; Sørensen et al, 2005). 그러나 DNA 복구 단백질이 체크포인트 정지 후 세포 주기의 재시작도 제어할 수 있는지는 잘 알려져 있지 않습니다.
DNA 복구와 체크포인트 경로 사이의 새로운 연결을 확인하기 위해 전리방사선 노출 후 알려지지 않은 G2 체크포인트 조절 인자에 대한 짧은 간섭 RNA(siRNA) 스크린을 수행하는 고처리량 분석법(a high throughput assay)을 개발했습니다. 우리는 상동 재조합 복구 단백질 BRCA2가 G2 체크포인트 유지의 중요한 조절자이며, BRCA2는 결합 파트너인 PALB2와 함께 기능한다는 것을 확인했습니다. 이러한 발견은 G2 체크포인트 제어에서 수리 경로 구성 요소의 새롭고 주요한 역할을 확인했습니다.
출처: EMBO Rep. 2011 Jul; 12(7):705-712